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Role of the β-propeller domain of low-density lipoprotein receptor in human rhinovirus infection

Tuende Konecsni

Art der Arbeit

Dissertation

Universität

Universität Wien

Fakultät

Zentrum für Molekulare Biologie

Betreuer*in

Dieter Blaas

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DOI

10.25365/thesis.9192

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-30114.31244.535262-8

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Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Drei Vertreter der low-density Lipoprotein Rezeptor Familie, LDLR selbst, very-LDLR, und LDLR related protein (LRP) werden von minor group Rhinoviren des Menschen (HRVs) als Rezeptoren verwendet. Während ICAM-1, der Rezeptor der major group der HRVs, aktiv am viralen uncoating beteiligt ist, wurden minor group Rezeptoren als passive Vehikel betrachtet, die das Virus in Endosomen transportieren, wo sie ein Milieu mit niedrigem pH vorfinden. Für die YWTD β-Propeller Domaine des LDL-Rezeptors wurde jedoch gezeigt, dass sie an der Abdissoziation gebundenen LDLs bei niedrigem pH beteiligt ist. Wir wollten daher herausfinden, ob sie auch aktiv an der Infektion mit HRVs teilnimmt. Es existiert keine humane Zell Linie, die LDLR in Abwesenheit von VLDLR oder LRP exprimiert. Daher wurden in unseren Untersuchungen CHO-ldla7 Zellen verwendet, die keinen endogenen LDL-Rezeptor exprimieren. Diese waren stabil transfiziert um entweder Wildtyp oder β-Propeller negative humane LDL-Rezeptoren zu exprimieren. Mit Hilfe dieser Zellen untersuchten wir den möglichen Einfluss des β-Propellers auf die Konversion von HRV2 in subvirale Partikel als eine Funktion des niedrigen pH und die Freisetzung des Virus vom Rezeptor. Wenn HRV2 an propeller-negativen LDLR gebunden war ein niedrigerer pH wurde für die Konversion benötigt. Dies deutet darauf hin, dass die hoch-avide Rezeptorbindung das Virus in seiner nativen Konformation stabilisiert. Infektionsversuche zeigten eine zeitliche Verzögerung in der intrazellulären viralen Konversion, im Abbau und in der viralen de novo Synthese in der Abwesenheit der β-Propeller-Domaine. Wir schließen daraus, dass die Funktion des β-Propellers bei niedrigem pH auch dann signifikant ist, wenn der Ligand ein Rhinovirus ist. Er erleichtert die virale Konversion im Inneren von Endosomen, indem er den Virus-stabilisierenden Effekt des mit hoher Avidität bindenden LDLR reduziert. Dadurch begünstigt er die Infektion.

Abstract

(Englisch)

Three members of the low-density lipoprotein receptor (LDLR) family, LDLR proper, very-LDLR (VLDLR) and LDLR-related protein (LRP) act as minor group human rhinovirus (HRV) receptors. Whereas ICAM-1, the receptor of the major group of HRVs, actively contributes to viral uncoating, minor group receptors were rather considered passive vehicles just delivering virus to the low pH environment of endosomes. However, the YWTDβ-propeller domain of LDLR has been shown to be involved in the dissociation of bound LDL at acidic pH. We thus aimed to clarify whether it also actively contributes to HRV infection. No human cell line expressing LDLR in the absence of VLDLR or LRP is available. Therefore, CHO-ldla7 cells which are deficient in endogenous LDLR and are stably transfected to express either wild-type or β-propeller negative human LDLR were used to investigate low pH-triggered conversion of HRV2 and its release from the receptor. Lower pH was required for conversion when HRV2 was attached to the propeller-negative LDLR, indicating that the high-avidity receptor-binding stabilizes the virus in its native conformation. Infection assays showed a delay in intracellular viral conversion, degradation, as well as in de novo viral synthesis in the absence of the β-propeller domain. We conclude that the function of the β-propeller at low pH is also significant when the ligand is a rhinovirus; it facilitates viral conversion within endosomes by decreasing the virus-stabilizing effect of the high avidity LDLR binding, and thereby promotes infection.

Autor*innen

Tuende Konecsni

Haupttitel (Englisch)

Role of the β-propeller domain of low-density lipoprotein receptor in human rhinovirus infection

Paralleltitel (Deutsch)

Die Rolle der β-Propeller Domäne des Low-Density Lipoprotein Rezeptors in der humanen Rhinovirus Infektion

Publikationsjahr

2010

Umfangsangabe

87 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Englisch

Beurteiler*innen

Christian Mandl ,

Terry Jackson

Klassifikation

42 Biologie > 42.32 Virologie

AC Nummer

AC08172561

Utheses ID

8289

Studienkennzahl

UA | 091 | 490 | |

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