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Anionen-transportierende Polypeptide (OATPs) in Lebertumoren

mögliche Bedeutung für die Chemotherapie

Roswitha Schuster

Art der Arbeit

Diplomarbeit

Universität

Universität Wien

Fakultät

Fakultät für Lebenswissenschaften

Betreuer*in

Walter Jäger

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DOI

10.25365/thesis.11785

URN

urn:nbn:at:at-ubw:1-29101.14918.455563-5

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(Print-Exemplar eventuell in Bibliothek verfügbar)

Abstracts

Abstract

(Deutsch)

Leberkrebs ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen weltweit, Männer sind doppelt so oft betroffen als Frauen. Der Grund für die hohe Sterblichkeitsrate liegt darin, dass Leberkrebs erst in einem sehr späten und fortgeschrittenen Stadium erkannt wird. Zudem ist er meist resistent gegen Chemotherapie. Die Effizienz zytostatischer Substanzen beruht weitgehend auf deren Konzentration in den Zellen, die wiederrum unter anderem von der Aufnahme und dem Abtransport dieser Substanzen durch spezifische Wirkstofftransporter abhängt. Obwohl die Überexpression des ABC-Efflux Transporters zu erhöhten Transportraten aus der Zelle hinaus führt, könnte die intrazelluläre Wirkstoffakkumulation durch eine effektive Aufnahme mittels charakteristischer Aufnahmetransporter kompensiert werden. In dieser Hinsicht stellen die Transporter der Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) eine interessante Gruppe dar, da sie in der Lage sind ein breites Spektrum an vorwiegend anionischen, endogenen und exogenen Substanzen, die für eine Chemotherapie im klinischem Gebrauch sind, in verschiedene Zellen des menschlichen Körpers zu transportieren. In der Leber spielen sie eine wichtige Rolle in der Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Ausscheidung von Arzneistoffen. Bis heute konnten 11 humane OATPs ermittelt werden. Das Ziel meiner Arbeit war, die Expression der OATP1B1 und OATP2A1, in gesunden und kranken Lebergewebe mittels Western Blot Analyse und anschließender Immundetektion zu ermitteln und die Daten mit vorhandenen Real Time PCR Ergebnissen zu vergleichen. Es konnte gezeigt werden, dass in der Membranfraktion dieser Tumore immunoreaktive Banden von OATP1B1 bei einem Molekulargewicht von 70 kDa aufscheinen. Die OATP1B1 Level waren in allen Patientenproben in normalem Gewebe höher als in malignem Gewebe. Immunoreaktive Banden des OATP2A1 konnten in der Membranfraktion bei einem Molekulargewicht von 50 kDa detektiert werden, während im Gesamtextrakt die immunoreaktive Fraktion bei einem Molekulargewicht von 50 kDa als auch bei 70 kDa sichtbar gemacht werden konnte. Zudem zeigten sich höhere Expressionslevel des 50 kDa OATP2A1 in malignem Gewebe während die Expressionslevel des 70 kDa Proteins in Normalgewebe höher erschienen. Bei beiden Transportern korrelierte die mRNA Expression mit den Ergebnissen der Proteinexpression. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit individuelle Expressionsmuster von OATP1B1 und OATP2A1 in malignem und nicht-malignem Lebergewebe.

Abstract

(Englisch)

Hepatocellular carcinomas are the sixth most common cause of cancer worldwide and these tumors are two-times more common in men than in women. One reason for the high mortality rate is that in most cases, hepatocellular carcinomas are recognized at advanced stage. Additionally, these tumors are highly resistant to standard chemotherapy regimens. The efficiency of any cytostatic drug therapy critically depends on the concentration of anticancer drugs in the cells which results from the uptake and efflux via specific drug transporters and the degree of biotransformation. Although overexpression of the ABC-efflux transporter leads to higher efflux rates of drugs out of cells, effective uptake by specific uptake-transporters may compensate to intracellular drug accumulation. The aim of my thesis was to investigate the expression levels of two organic anion transporting polypeptides (OATPs) in hepatic carcinomas in selected patients. The protein levels of the transporter OATP1B1 and 2A1 were studied in the cancerous and adjacent non-cancerous tissue using Western Blot Analysis. Samples were taken from primary hepatic carcinomas (hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma), as well as from liver metastases of malignant tumors of other tissues (colon carcinomas).It could be shown that in membrane fraction of these tumors, OATP1B1 immunoreactive bands were detectable at a molecular weight of 70 kDa. OATP1B1 levels were higher in normal than malignant tissue in all patient samples. OATP2A1 immunoreactive bands were detectable in membrane fractions at 50 kDa, while in a total protein extract immunoreactive fraction at 50 kDa as well as 70 kDa were observed. Higher expression levels of the 50 kDa OATP2A1 were observed in malignant tissue as compared to normal tissue, whereas expression levels of the 70 kDa protein were higher in normal than in the cancerous tissue. For both transporters, mRNA expression correlated with the amount of protein expression. In summary, this work shows a distinct expression pattern of OATP1B1 and OATP2A1 in cancerous and non-cancerous hepatic carcinomas. These dates provide the base for further investigating on OATP-transporters and their role in the uptake of anticancer drugs in hepatocellular carcinomas. This might be important for improving the outcome of the chemotherapeutic treatment of hepatic cancer.

Autor*innen

Roswitha Schuster

Haupttitel (Deutsch)

Anionen-transportierende Polypeptide (OATPs) in Lebertumoren

Hauptuntertitel (Deutsch)

mögliche Bedeutung für die Chemotherapie

Paralleltitel (Englisch)

Anion-transporting polypeptides (OATPs) in liver tumors ; possible application for cancer therapy

Publikationsjahr

2010

Umfangsangabe

93 S. : Ill., graph. Darst.

Sprache

Deutsch

Beurteiler*in

Walter Jäger

Klassifikation

44 Medizin > 44.40 Pharmazie, Pharmazeutika

AC Nummer

AC08345103

Utheses ID

10630

Studienkennzahl

UA | 449 | | |

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