Titelaufnahme

CD23, der niedrigaffine IgE Rezeptor, ist ein wichtiges Molekül in der allergischen Erkrankung. CD23 wird auf B Zellen exprimiert und spielt dabei eine Rolle in der IgE-mediierten Antigenpräsentation an allergenspezifische T Zellen. Allergie ist eine Erkrankung, die mittlerweile mehr als 25% der Menschen in westlichen Ländern betrifft.

Die einzige Therapiemöglichkeit, welche auch einen längerfristigen Erfolg verspricht und in der Lage ist, die tieferliegenden immunologischen Vorgänge zu verändern, ist die allergenspezifische Immuntherapie. Diese Form der Therapie hat sich jedoch in den letzten 100 Jahren kaum verändert, und der Erfolg oder Misserfolg der Therapie ist für den einzelnen Patienten oft nur schwer messbar. Einerseits ist, gerade bei saisonalen Allergien, der Allergenkontakt nicht immer gleich.

Es gibt daher ständige Bestrebungen, klinische Marker zu finden, mit deren Hilfe ein Therapieerfolg festgestellt werden kann. Andererseits ist die Therapie auch nicht in allen Patienten wirksam. Da eine spezifische Immuntherapie mit einem erheblichen Zeit- und Kostenaufwand verbunden ist, wäre es von Vorteil, für den einzelnen Patienten vorhersagen zu können, ob eine Therapie ratsam ist. Es ist ein wichtiges Ziel der heutigen Allergieforschung, die spezifische Immuntherapie zu verbessern. Um dies zu erreichen ist es jedoch unerlässlich, die tieferliegenden immunologischen und molekularen Vorgänge der Erkrankung zu verstehen. CD23 ist einer von zwei Oberflächenrezeptoren für Immunglobulin E (IgE). Im Gegensatz zum hochaffinen Rezeptor, FceRI, wurde der CD23 Rezeptor, seine Interaktionen mit IgE und seine Rolle in der allergischen Erkrankung bisher nur teilweise und unzulänglich untersucht. Diese Arbeit gliedert sich in 3 Hauptthemen. Einerseits arbeiteten wir mit Hilfe von rekombinant exprimierten CD23 Derivaten an der biochemischen Charakterisierung von CD23 und untersuchten die molekulare Interaktion zwischen dem CD23 Rezeptor und seinem Liganden, IgE. In diesem Teil der Arbeit konnten wir feststellen, dass die "Stalk"-Domäne von CD23 eine wichtige Rolle in der Bindung von IgE an den Rezeptor spielt. Im zweiten Teil dieser Arbeit untersuchten wir die Rolle der CD23 Oberflächendichte auf B Zellen. Wir konnten feststellen, dass es eine Korrelation zwischen der CD23 Oberflächendichte auf B Zellen von Patienten mit Parametern der allergischen Erkrankung gibt, und konnten zeigen, dass die IgE-mediierte Präsentation von Allergenen an T Zellen von der CD23 Dichte abhängt. Im dritten Teil der Arbeit konnten wir eine Methode entwickeln, wie negativer Therapieerfolg in der Immuntherapie vorhergesagt werden könnte.

CD23, the low affinity receptor for IgE, is a decisive molecule in immunoglobulin E (IgE) mediated allergic disease. The receptor, also called FceRII, is crucially involved in receptor-facilitated allergen presentation to T cells and therefore plays an important role in the pathophysiology of allergic disease. IgE-mediated allergic disease affects approximately 25% of the population in Western countries and is therefore a widespread problem (Wuthrich et al, 1995). Up to this point, the only disease-modifying treatment for allergic disease remains to be allergen-specific immunotherapy (SIT). Unfortunately, specific immunotherapy has not changed significantly in the daily clinical practice over the last 100 years and it is an imperfect and unpredictable treatment. On the one hand, it is somewhat challenging to quantify the improvement of the patient's symptoms after immunotherapy because the contact with many allergens, e.g. pollen allergens, is fluctuating. There is a constant urge to find clinical markers that reflect the patient's immune status and therefore the improvement after therapy. On the other hand, SIT is not effective in all patients.

Because of this fact, markers that can predict the outcome of the immunotherapy even before the start of the treatment are desirable. The availability of such makers can lead to a possible selection of patients suitable for immunotherapy and sparing the burden of the therapy for others, if a benefit is unlikely. There is a constant endeavour to improve allergen specific immunotherapy in order to solve these problems. One pre-requisite to advance the therapy is to study the immunological mechanisms of allergy and immunotherapy and to understand the functionality of molecules important in the course of allergic disease. CD23 is one of the two receptors for IgE and a decisive molecule in IgE-mediated hypersensitivity. However, compared to the high affinity receptor FceRI which has been thoroughly studied, characterisation of the CD23 molecule and the interactions with its ligand IgE is only partly achieved and incomplete. In this PhD thesis, I concentrated on three points. First, the biochemical characterisation of CD23 and the interaction with its ligand IgE was studied. Using recombinantly expressed, monomeric CD23, we were able to map a so far unknown binding site for IgE in the stalk domain of CD23 and could therefore show the importance of the stalk domain for the CD23-IgE interaction. In a second part of this work, we investigated the role of CD23 surface density on B cells. We could show the importance of CD23 density for the uptake of allergen-IgE complexes into the cells as well as for subsequent activation of allergen-specific T cells. Furthermore, we studied a possible connection of CD23 surface molecule density on allergic patients' B cells with parameters of allergic disease. In the third part of this work, we introduce an assay that might predict negative outcomes of birch pollen immunotherapy