Das Immunsystem ist im Laufe der Evolution entstanden um den Körper von Parasiten, wie zum Beispiel Bakterien und Viren, effektiv zu schützen. Der angeborene, natürliche Teil der Immun Antwort besteht aus einer schnellen Rekrutierung und Aktivierung des generellen Verteidigungsmechanismus durch mikrobielle Produkte. Während dieser Phase nehmen spezialisierte Immunzellen, die Dendritischen Zellen (DCs) und Makrophagen, parasitäre Antigene auf, verdauen sie und präsentieren sie dem adaptiven, angepassten Teil des Immunsystems um dieses zu Aktivieren. Das führt zu einer zielstrebigen Aktivierung des B- und T-zell Teils um eine langlebige Immunität zu gewährleisten.
Sobald dieser Prozess effektiv angeschaltet ist um das spezifische Pathogen zu bekämpfen muss es auch wieder abgeschaltet werden um Gewebsschäden zu minimieren. Speziell die Aktivierung der DCs und Makrophagen muss streng kontrolliert werden. Eine Überaktivierung dieser Zellen kann zu Immunreaktionen gegen normalerweise harmlose Antigene, wie zum Beispiel Allergene, oder auch Selbstantigene (Teile von eigenen Zellen) führen.
Das ist besonders wichtig an Stellen des Körpers, die der Umwelt ausgesetzt sind, wie die Haut, die Lunge und der Verdauungstrakt, da diese Barrieren unter konstantem Druck von harmlosen und pathogenen Bakterien, Pilzen, Viren und verschiedene Substanzen (wie Allergene) stehen. Des Weiteren sind die Einflüsse der Aussenwelt ein konstanter Stressfaktor, der zu Zellschäden, Zelltod oder Zellmutationen führen kann (zum Beispiel UV-Strahlung, chemisch irritierende- und reizende Substanzen).
Die dominierende Immunzelle der äussersten Hautschicht, der Epidermis ist eine Unterart der DCs die Langerhanszelle (LC). Sie kann eine Immunantwort gegen ein Pathogen herbeiführen, aber auch Toleranz gegenüber Selbst induzieren. Die Regulation ihrer Aktivierung ist daher von äusserster Wichtigkeit. Vorangehende Arbeiten haben den Botenstoff „transformierender Wachstumsfaktor“ (TGF-β1) als einen wichtigen Regulator des Immunsystems etabliert. Er kontrolliert die Entwicklung und die Aktivierung der LCs. Der Verlust der TGF-β1 induzierten Signalwege hat die Überaktivierung der DCs zur Folge, eine daraus resultierende Entzündung und ein breites Spektrum an Autoimmunität. In der vorliegenden Arbeit haben wir die Auswirkungen von TGF-β1 auf die LC Differenzierung untersucht und beschreiben die Identifizierung von TGF-β1 Effektoren. Wir haben das Protein-C Rezeptor (EPCR) System und das Tyro3 – Axl – Mer (TAM) Rezeptor System gefunden. Wir konnten die Expression und die Aktivierung von Axl und Mer in menschlicher Haut während des stationären Zustands und unter Entzündungsvorgängen nachweisen. Die grosse Bedeutung des TAM Rezeptor Systems während der Homeostase der Haut konnten wir durch Beobachtungen der spezifischen „Knock-out“ Mäuse machen, welchen ein intaktes LC Netzwerk fehlt und spontane Entzündungserscheinungen aufweisen. Wir beschreiben des Weiteren einen Mechanismus bei dem TGF-β1 den Axl Rezeptor benutzt, um apoptotische Zellen von LCs und Makrophagen beseitigen zu lassen und die entzündungsfördernde Zytokinproduktion zu blockieren. Wir konnten in einem Maus Modell für allergische Dermatitis nachweisen, dass das Fehlen des TAM Rezeptor Systems zu einer verstärkten Entzündung führt und desweiteren eine gestörte Rückbildung dieser Entzündung nach sich zieht.
Unsere Resultate heben die Wichtigkeit von konstitutiv aktiven entzündungshemmenden Mechanismen für das Immunsystem der Haut hervor und beschreiben den Ablauf, durch welchen TGF-β1 das TAM Rezeptor System zum Aufräumen von sterbenden Zellen benutzt, ohne dabei eine Überreaktion des Immunsystems herbeizuführen. Diese Forschungsergebnisse veranschaulichen, wie der Körper Toleranz über längere Zeit aufrechterhält und sind für unser Verständnis der Homeostase der Haut und verschiedene menschliche Autoimmunerkrankungen wichtig.