Cyclin abhängige Kinasen (CDKs) spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung des Zellzyklus. Eine Deregulierung dieser Zellzykluskinasen ist häufig mit unkontrolliertem Zellwachstum und Tumorbildung vergesellschaftet. Die Hemmung der CDKs durch Signal-Interzeptoren zur Therapie maligner Tumore ist Gegenstand intensiver klinischer Forschung. CDK6, eine Kinase der G1-Phase, ist besonders stark in lymphoiden Tumoren exprimiert. Aus diesem Grund untersuchten wir die Bedeutung von CDK6 für p185BCR-ABL und NPM-ALK-induzierte Tumorgenese. Unerwarteterweise kann eine erhöhte CDK6 Aktivität Tumorwachstum sowohl fördern als auch hemmen. Die Leukämieentwicklung in Cdk6-/- Mäusen war stark verzögert, dies korrelierte mit einer reduzierten Proliferation der transformierten lymphoiden Zellen. Ein ähnliches Resultat, eine reduzierte Proliferation, erzielten wir aber auch durch die erhöhte Expression von CDK6. p185BCR-ABL-transformierte Zellen mit erhöhter CDK6 Expression induzierten Leukämie/Lymphome mit verringerter Inzidenz und verlängerter Latenz. Diese unerwartete Tumor unterdrückende Eigenschaft von CDK6 liegt einer transkriptionellen Aktivität der Kinase zu Grunde. CDK6 bindet an den Promoterbereich des Tumorsuppressors, p16INK4a und fördert somit dessen Expression in einer Kinase unabhängigen Weise. Für diesen Effekt spielt der C-terminus von CDK6 eine entscheidende Rolle. Eine fehlende p16INK4a Expression ist daher die Voraussetzung, dass CDK6 die Tumorbildung beschleunigt. Studien in humanen B- und T-Zell Lymphomen bestätigte eine inverse Beziehung zwischen CDK6 und p16INK4a.
Neben der Regulation von p16INK4a, ist CDK6 auch in die transkriptionelle Regulation des Pro-Angiogenese Faktors VEGF involviert. CDK6 defiziente leukämische Zellen wiesen reduzierte Vegf-A und -C mRNA Werte auf. Re-expression von CDK6 in Cdk6-/- leukämischen Zellen erhöhte die Vegf-A und -C mRNA Expression und führte zu schnellerem Wachstum und besserer Versorgung des Tumors. Diese hier erstmals beschriebene Rolle von CDK6 ist ebenfalls Kinase unabhängig, und wird durch den C-terminus mediiert. Weiters konnte ich feststellen, dass p185BCR-ABL-transformierte Zellen, denen der AP-1 Transkriptionsfaktor c-JUN fehlt, erniedrigte CDK6 und Vegf-A Werte haben. Dies war mit einer reduzierten Tumorbildung sowie einer verlangsamten Leukämieentwickling vergesellschaftet. Das Muster der deregulierten Angiogenese-steuernden Gene ist vergleichbar zwischen c-Jun[Delta]/[Delta] und Cdk6-/- leukämischen Zellen. Dies lässt eine Interaktion zwischen AP-1 Transkriptionsfaktoren und CDK6 vermuten.
Ein potentieller therapeutischer Nutzen von CDK6 Inhibitoren soll mit dieser Studie für Patienten individuell bestimmt werden können. Unsere Studie zeigt nun zum erstenmal die Rolle von hohen CDK6 Werten in Patienten und das CDK6, auf Kinase unabhängige Weise, eine wichtige Rolle in der Regulation kritischer Faktoren in der Tumorentwicklung hat.