Dendritische Zellen (DZ) besitzen nicht nur die einzigartige Fähigkeit durch die Detektion und Präsentation unbekannter Antigene eine primäre Immunantwort einzuleiten, sondern können auch nach Toll-like Rezeptor (TLR)-vermittelter Aktivierung zytotoxische Moleküle exprimieren. Wir und andere konnten zeigen, dass aus humanem Peripherblut isolierte, TLR7/8- und TLR9-aktivierte plasmazytoide DZs (pDZ) das zytotoxische Molekül tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) an ihrer Oberfläche hochregulieren.
Die genauen Mechanismen, durch die pDZs ihre zytotoxische Funktion entwickeln und ausüben, sind jedoch noch nicht hinreichend geklärt. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass TRAIL nur durch Liganden von intrazellulären TLR und durch das klassische pDZ Zytokin Interleukin-3 induziert wird. Wir fanden außerdem auch große Mengen an Granzym B in pDZ, nicht jedoch andere lytische Moleküle wie Perforin, Granulysin, Lysozym oder Fas Ligand. In pDZ führte die TLR-induzierte Expression von TRAIL auch zu einer Hochregulierung von kostimulatorischen Molekülen und letztlich zu einer gesteigerten allostimulatorischen Funktion. Die Induktion von TRAIL auf TLR7/8- (Imiquimod, IMQ) und TLR9 (CpG2216)-aktivierten pDZ war Interferon (IFN)-[alpha]/[beta]-abhängig und bemerkenswerterweise konnte IFN-[alpha] alleine TRAIL auf niedrigem Niveau induzieren. Sowohl TLR7/8- als auch TLR9-stimulierte pDZ waren funktionell aktiv und konnten die T Zelllinie Jurkat TRAIL- und Zellkontakt-abhängig lysieren. Wichtiger jedoch war unser Ergebnis, dass auch IFN-[alpha]-stimulierte pDZ Jurkat Zellen im selben Ausmaß lysieren konnten, obwohl sie nicht TLR-aktiviert oder ausgereift waren. Sowohl IMQ- als auch IFN-[alpha]-stimulierte pDZ konnten außerdem auch humane Melanomzelllinien mittels TRAIL töten. Interessanterweise hatten suboptimale IMQ und IFN-[alpha] Dosen synergistische Effekte, die nicht nur zu einer optimalen Expression von TRAIL, sondern auch zu optimaler Zelllyse führten. Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse auf eine mögliche Rolle von zytotoxischen pDZ in der Tumorimmunantwort bei Melanompatienten hin, die IMQ oder IFN-[alpha] als adjuvante Therapie erhalten.