Mutation des TP53 Gens ist die häufigste genetische Änderung in humanen Tumoren und tritt in ~20-40% aller Brusttumore auf. In Österreich wird p53 routinemäßig im Rahmen der Brustkrebsbehandlung mittels Immunhistochemie (IHC) diagnostiziert. In Brusttumoren ist die Übereinstimmung zwischen p53 Proteinakkumulation, wie sie durch IHC nachgewiesen wird, und TP53 Mutation, die durch DNA Sequenzierung detektiert wird, geringer als 75%. Deshalb wird die klinische und prognostische Wertigkeit der p53 Diagnose durch IHC kontroversiell diskutiert. In dieser Studie wurde TP53 in 116 österreichischen Brustkrebspatientinnen sequenziert. Außerdem wurde IHC und/oder qRT PCR von p53 und mehreren p53 Targetgenen und qPCR von Negativregulatoren wie MDM2/4 ausgeführt, um den funktionellen Status von p53 weiter zu präzisieren. Darüber hinaus wurde die Expression der TP53 [gamma]-Isoform, und von miRNA125b bestimmt, einem negativen Regulator von p53. Die Anwendung einer alternativen Auswertemethode für die p53 IHC Diagnose zeigte eine bessere Korrelation mit dem p53 Aktivitätsstatus, als die gegenwärtige Standardmethode. 32 von 116 Brustkrebspatientinnen zeigten eine p53 Mutation (27,6%). Inaktiver p53 Status korrelierte mit negativem Östrogen (ER) und Progesteron Rezeptor (PgR), jüngerem Erkrankungsalter, prämenopausalem Status, höherem Tumorgrad, duktalem Tumortyp, höherer Ki67 Expression und signifikant schlechterem Überleben. In Tumoren mit inaktiviertem p53 war die mRNA Expression mehrerer p53 Targetgene signifikant reduziert. Hohe mRNA Expression von p53 Targetgenen korrelierte mit guter Prognose.
Genexpressionsprofile wurden analysiert, um potentielle Marker für p53 Aktivität zu identifizieren. Genexpressionsanalysen von 130 Patienten und einem externen Brustkrebsdatensatz mit mehr als 250 Patienten zeigten, dass die beiden Faktoren E74-like factor 5 (ELF5) and N-acetyltransferase type 1 (NAT1) zwischen p53 wildtyp und mutiert in beiden Kohorten signifikant unterschiedlich exprimiert werden. Niedrige zytoplasmatische NAT1 Proteinexpression, detektiert durch IHC, konnte mit mit inaktivem p53 Status und ER und PgR Negativität korreliert werden. Hohe ELF5 Proteinexpression konnte bei grenzwertiger Signifikanz mit schlechter Prognose assoziiert werden. Unterschiedlich hohe Proteinlevels von ELF5 und NAT1 hatten jedoch keine Auswirkungen auf die mRNA Expression bekannter p53 Targetgene wie p21 oder MDM2. Weder ELF5 noch NAT1 IHC konnte die Standard p53 IHC in der Beurteilung des p53 Aktivitätsstatus übertreffen. Mehrere Medikamente, die mutiertes p53 reaktivieren oder wildtyp p53 aktivieren, sind bereits in klinischen Studien, weshalb neue, einfache Detektionsmethoden für den funktionellen p53 Status erforderlich sein werden.