Titelaufnahme

Die Feinabstimmung von TLR-mediierten Immunreaktionen ist ausschlaggebend für die Induktion von Entzündung und die Beseitigung von Bakterien unter gleichzeitiger Vermeidung von entzündungsinduzierten Kollateralschäden. Die Rekrutierung von Immunzellen und darauf folgende Phagozytose ist dabei von höchster Bedeutung für die effiziente Elimination von Pathogenen. Der "Triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM)-2" unterdrückt einerseits die TLR-mediierte Zytokin Produktion und wurde andererseits als Phagozytoserezeptor für Bakterien beschrieben. In Anbetracht des Einflusses von TREM-2 auf diese essentiellen Mechanismen der Immunantwort wurde die Grundhypothese für diese Arbeit formuliert, nämlich dass TREM-2 eine wichtige Rolle während bakterieller Infektionen sowie während steriler Entzündung spielen würde. Unter Verwendung von Wildtyp (WT) - und TREM-2 defizienten (TREM-2-/-) Mäusen, wurde die Funktion von TREM-2 in verschiedenen Makrophagenpopulationen untersucht, sowie in vivo, während Gram-negativer Sepsis, Endotoxemie und Pneumokokken Pneumonie.

Diese Arbeit zeigt, dass der Einfluss von TREM-2 auf die TLR- induzierte Entzündung sowie auf die Phagozytose von Makrophagen stark zelltyp-spezifisch ist. Während TREM-2 in vitro in Peritonealmakrophagen (PM) und "bone marrow-derived" Makrophagen (BMM) die Produktion von inflammatorischen Faktoren inhibiert und die Phagozytose verstärkt, zeigt er in Alveolarmakrophagen (AM) genau den gegenteiligen Effekt, nämlich eine Verstärkung der Zytokinantwort und eine Verringerung der Phagozytosekapazität. Die unerwarteten Effekte von TREM-2 in AMs konnten auf eine zelltyp-spezifische Unterdrückung der Expression von Komplement Komponente 1q (C1q) zurückgeführt werden. In vivo, war die Rolle von TREM-2 komplex, da TREM-2 die Immunantwort auf mehreren Ebenen beeinflusst. Während TREM-2 in allen drei Fällen die frühe Entzündungsantwort unterdrückte, war sein Einfluss auf den späteren Verlauf stark abhängig vom jeweiligen Modell. Im Fall der sterilen Entzündung durch Lipopolysaccharid (LPS) war die TREM-2 vermittelte Verzögerung der frühen Entzündung von Nachteil für das Überleben von WT Mäusen, da damit auch eine verspätete Expression des protektiven Negativregulators A20 einherging. Im Vergleich zur Endotoxemie, war während Bakteriellen Infektionen der Einfluss von TREM-2 auf die Phagozytose von größerer Bedeutung und überschattete die Wirkung von TREM-2 auf die frühe Entzündung. Demnach verbesserte TREM-2 die Phagozytose von E. coli, was der Verzögerung der frühen Entzündungsantwort entgegenwirkte. Im Gegensatz dazu, war die Phagozytose von Pneumokokken, durch die TREM-2-mediierte Unterdrückung der C1q Expression verschlechtert. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass TREM-2 ein wichtiger Modulator der Immunantwort ist und für ein besseres Verständnis seiner Funktionen in einem Krankheits- und Zelltyp-spezifischen Kontext untersucht werden muss.

Toll-like receptor (TLR) mediated responses have to be tightly controlled in order to first promote the induction of inflammation and efficient clearance of bacteria, while at the same time limiting collateral damage. The recruitment of immune cells and subsequent phagocytosis of bacteria are crucial effector mechanisms during this process. The triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM)-2 was shown to negatively regulate the induction of inflammatory cytokines upon TLR activation and has been identified as a phagocytic receptor for bacteria. Considering TREM-2's impact on these important host defense mechanisms, the hypothesis of this thesis was that TREM-2 would play an important role during bacterial infection, as well as during sterile inflammation. Using wild-type (WT) and TREM-2 knockout (TREM-2-/-) mice the role of TREM-2 was investigated in primary macrophage populations, and in vivo during Gram-negative sepsis, endotoxemia and pneumococcal pneumonia.

This work shows that the contribution of TREM-2 to the regulation of inflammatory responses and the phagocytic capacity of macrophages strongly depends on the cell-type investigated. While in vitro TREM-2 suppressed TLR-induced cytokine responses and promoted phagocytosis by peritoneal macrophages (PM) and bone marrow-derived macrophages (BMM), it enhanced TLR responses and suppressed phagocytosis by alveolar macrophages (AM). This difference was attributed to the suppression of complement component 1q (C1q) by TREM-2 in AM. In vivo, TREM-2 consistently dampened early inflammation, whereas the effects on outcome strongly depended on the type of injury. During endotoxemia TREM-2 impaired survival by delaying the induction of the otherwise protective negative regulator A20. However, upon infections with viable bacteria, TREM-2's impact on bacterial phagocytosis overshadowed its effects on early inflammation. As such, TREM-2 improved the uptake of E. coli, which antagonized the otherwise harmful effect of a delayed early inflammatory response. Conversely, TREM-2 exhibited detrimental effects during pneumococcal pneumonia, by affecting local C1q production and phagocytosis by AM. In summary, TREM-2 exerts cell-type specific effects, illustrating the importance of studying the role of TREM-2 in a context and disease specific manner.