Einleitung: P-21 aktivierten Kinase (PAK1) aktiviert die Rho-GTPase Rac1/Cdc42, welche an der Zellhomöostase intestinaler Epithelzellen beteiligt ist. Zusätzlich fungiert PAK1 als Gerüstprotein sowie auch als Kinase an Zellmembranen, Zytoplasma und im Zellkern. Eine Aktivierung von PAK1 führt zu zytoskeletalen Umbauten und zu Aktivierung von Signalkaskaden, die für die epitheliale Zellmigration entlang der intestinalen Villi benötigt werden. Somit reguliert dieses Protein auch die Proliferation der Darmkrypten. Beispiele hierfür sind der MAPK, PI3K/AKT, Wnt/[beta]-catenin und NF-[kappa]B Signalweg.
Interessanterweise blockiert der entzündungshemmende Arzneistoff 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) vieler dieser Signalwege und wir konnten zeigen, dass PAK1 eines von 5-ASA´s therapeutischen Zielen ist. Methoden und Ergebnisse: Mittels einer Immunhistochemie (IHC) von PAK1 in Gewebe von gesunden Kontrollen, Chronisch entzündlicher Darmerkrankung und Kolitis assoziiertem Krebs (CAC) konnte gezeigt werden, dass PAK1 in entzündetem intestinalen und tumorösen Gewebe überexprimiert und aktiviert wird. Eine transiente WT-PAK1 Überexpression induzierte Proliferation und Zellüberleben in normalen Kolonepithelzellen.
Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass pro-inflammatorische Zytokine wie IL-1b, IFN[gamma] und TNF-[alpha] eine Phosphorylierung von PAK1 induzierten. Besonders TNF-[alpha] stellte sich als ein potenter Aktivator von PAK1 heraus und führte zu co-Lokalisation der NF-[kappa]B Untereinheit p65 sowohl in das Zytoplasma wie auch in den Kern. Eine PAK1 Aktivierung führte zu einer Herunterregulierung von PPAR[gamma] und einer transkriptionalen Aktvierung von p65. Desweiteren konnte mittels einer IHC von p-PAK1 gezeigt werden, dass bei der Colitis Ulcerosa die PAK1 Aktivierung vor allem in den luminal gelegenen Epithelzellen stattfindet. Sowohl die intraperitoneale Injektion von TNF-[alpha] bei Mäusen, wie auch die TNF-[alpha] Behandlung von Kolonepithelzellen und Dünndarmorganoide triggerten eine PAK1 Aktivierung und eine Translokation von p65 in den Kern. Dieser Effekt konnte in Dünndarmorganoiden, welche aus PAK1-/- Mäusen isoliert wurden oder ein in-vitro knock down von PAK1 mittels siRNAs erfahren hatten, aufgehoben werden. In einem AOM/DSS Mausmodel für den CAC führte sowohl eine Deletion von PAK1 sowie auch eine 5-ASA Behandlung zu einer reduzierten Aktivierung des PAK1-AKT-[beta]-catenin und m-TOR Signalweges.
Interessanterweise war die Anzahl invasiver Tumore in den PAK-/- - Mäusen erhöht. Schlussfolgerung: Die oben angeführte Datenlage spricht dafür, dass (1) PAK1 überexprimiert ist bei einer chronischen Entzündung des Darmes und bei CAC; (2) PAK1 zur Aktivierung der PI3K/AKT, Wnt/[beta]-catenin, mTOR and NF-[kappa]B Signalübertragungswege beiträgt; (3) PAK1 den NF-[kappa]B Signalweg über Stabilisierung und Translokation von p65 und Regulierung von PPAR[gamma] moduliert; (4) PAK1 die Tumorgenese im CAC fördert; (5) 5-ASA der Überexpression von PAK1 und den damit einhergehenden Effekten auf die Zellproliferation und Apoptose entgegenwirkt.