Titelaufnahme

Die Therapie von metastasierenden Melanomen stellt immer noch eine große Herausforderung dar. Geringe Überlebensraten von unter zwei Jahren zeigen auf, dass neue innovative Therapieformen für dieses aggressive Karzinom benötigt werden. Statine stellen die etablierte Behandlung der Hypercholesterinämie dar. Sie zeigen aber auch anti-proliferative, anti-inflammatorische, und pro-apoptotische Wirkungen. Das Statin Simvastatin ist in der Lage in humanen metastatsierten Melanomzellen Apoptose auszulösen, die durch einen postulierten sekretorischen Faktor potenziert wird (Minichsdorfer et al., 2009). Es war daher das Ziel der Dissertation diesen sekretorischen Faktor zu identifizieren, den Signalweg und seine Effekte zu untersuchen und die Amplifikation der Apoptose zu bestätigen. Es konnte gezeigt werden, dass Simvastatin einen p38/COX2 abhängigen Signalweg einschaltet, der zur Produktion von 15-deoxy-12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) führt. Obwohl dieses Prostaglandin, gemeinsam mit FABP5, als endogener Ligand am PPAR-gamma Rezeptor fungiert, führt dieser Signalweg nicht zur Apoptose. Auf Grund der reaktiven chemischen Struktur führt freies 15d-PGJ2 zur Sauerstoffradikal(ROS)-Bildung in Mitochondrien und zur Aktivierung von Caspase 9. Zusätzlich wird durch die vermehrte Ausschüttung von 15d-PGJ2 Caspase 8 aktiviert und so eine Amplifikationsschleife aktiviert, die für den Simvastatin induzierten Suizidfaktor postuliert wurde. Durch die alleinige exogene Zugabe von 15d-PGJ2 konnten die beschriebenen Signalwege und damit Apoptose induziert werden. Doch auch IL-6 wird von Melanomzellen sezerniert und stellt einen prognostisch ungünstigen Faktor dar. Es konnte von mir gezeigt werden, dass Simvastatin einen komplexen Einfluss auf den IL-6 Signalweg hat und die IL-6 induzierte Migration von metastasierenden Melanomzellen signifikant reduziert. Die vorliegende Arbeit liefert somit neue Evidenz für den Einsatz von Statinen, wie Simvastatin im Rahmen von fortgeschrittenen Melanomen und möglicherweise auch anderen Krebsarten. Die Induktion der proapoptotischen Wirkung von 15d-PGJ2 und die Hemmung der IL-6 induzierten Migration weisen Simvastatin als neue Leitsubstanz auf der Suche nach anti-neoplastischen Wirksubstanzen aus. Simvastatin greift somit erfolgreich in die Kommunikation des Sekretoms von metastasierenden Melanomen ein und könnte so in der pharmakologischen Manipulation der Tumornische neue klinische Bedeutung gewinnen.

Metastatic melanoma treatment is still a challenge and overall survival does not exceed two years. This poor prognosis and other factors like chemoresistance urge the need for new therapy strategies. Statins commonly used for the treatment of hypercholesterinaemia have some interesting pleiotropic effects, including cell cycle arrest, induction of apoptosis and immune modulation. Our laboratory could show that simvastatin induced an apoptotic burst in human metastatic melanoma cells which is postulated to be mediated by a secreted suicide factor (Minichsdorfer et al., 2009). It was therefore the aim of the thesis to identify this postulated suicide factor, to describe the involved signalling pathways and to confirm the apoptotic burst. It could be shown that simvastatin triggers the production of 15-deoxy-12,14-prostaglandin J2 (15d-PGJ2) in human metastatic melanoma cells in a p38 and COX2 dependent manner. Although, the lipid chaperon FABP5 binds 15d-PGJ2 to activate the PPAR-gamma receptor, this pathway is not responsible for apoptosis. Conversely, exogenous 15d-PGJ2 triggered ROS formation leading to caspase 9 activation, which was grossly prevented by ROS scavenger N-acetylcysteine. Additionally, 15d-PGJ2 activates also caspase 8 and thereby confirmed 15d-PGJ2 as the postulated suicide factor in human metastatic melanoma cells. Finally, IL-6, also secreted by metastatic melanoma cells represents a prognosis parameter for bad outcome. Simvastatin also altered the signalling of the IL-6 pathway and significantly reduced IL-6 induced migration. In summary, this work provides an additional rational for the use of statins in cancer therapy beside their excellent safety profile. Beside the stimulation of the proapoptotic 15d-PGJ2 and inhibition of IL-6 mediated migration, simvastatin is able to interfere with the secretome of human metastatic melanoma cells. Communication with the tumor microenvironment has been shown for 15d-PGJ2 and IL-6. Thus, simvastatin might be a new lead compound to pharmacologically target the cross-talk in the tumor microenvironment.