Adipositas und Diabetes betreffen mehr als 1.5 Milliarden Menschen weltweit. Interessanterweise zeigen Adipositas und Diabetes nicht immer eine Koinzidenz und die entscheidenden molekularen Determinanten zwischen "gesunden" versus "ungesunden" insulinresistenten adipösen Patienten sind noch unerforscht. Dem Enzym Hämoxygenase-1 (HO-1) wird eine große Bedeutung als Schutzfaktor mit zahlreichen anti-inflammatorischen Eigenschaften zugeschrieben. Interessanterweise konnten Studien zeigen, dass die pharmakologisch erzielte systemische HO-1 Aktivierung Adipositas und Diabetes in Mäusen und Ratten bessern kann. Im Gegensatz dazu zeigte eine rezente Studie über Leber-Irs1/Irs2 Doppelknockout-Mäuse, dass erhöhte HO-1 Spiegel sich nachteilig auf die Funktion der Leberzellen auswirken. Insgesamt gesehen sind die gegenwärtig verfügbaren in vivo Daten also widersprüchlich.
Überraschenderweise fand sich in unseren gesammelten Leberbiopsien von adipösen "gesunden" und "ungesunden" Patienten eine positive Korrelation zwischen HO-1 und Insulinresistenz. Dies bestätigte sich im parallelen Mausexperiment. Adipöse insulinresistente (ob-IR) Mäuse zeigten eine signifikante HO-1 Hochregulierung verglichen mit den adipösen insulinsensitiven (ob-IS) Mäusen. Um die metabolische Rolle von Hepatozyten nun genauer zu erforschen, wurde hierfür eine Hepatozyten-spezifische Knockoutmaus ("Lhoko") generiert. Unter normaler Diät zeigten die Lhoko Mäuse keine Veränderungen in der Lebermorphologie noch in Blutparametern während metabolischen Tests. Nach 16-wöchiger kalorienreicher Ernährung fanden sich keine relevanten Unterschiede im Körpergewicht noch Unterschiede in den Glukosewerten während des oralen Glukosetoleranztests. Interessanterweise waren die Lhoko Mäuse jedoch insulinsensitiver - sie hatten erniedrigte Nüchtern-Insulinspiegel, niedrigere Glukosespiegel im Insulintoleranztest und niedrigere berechnete HOMA-IR bei gleichzeitigem Hinweis auf weniger Leberschädigung. Die Applikation von Insulin direkt in die Portalvene führte bei den adipösen Lhoko Mäusen zu einem induzierten Insulinsignal.
Weiters führte der Knockout von HO-1 in den Hepatozyten zu einer erhöhter mitochondrialer Atmung mit einer erhöhten Reservekapazität.
Dies war gekoppelt mit erhöhten Wasserstoffperoxid (H2O2) Werten, mit einer Hochregulierung des mitochondrialen ROS Detoxifikationssystems und einer Erhöhung der PTP1B Aktivität. Das gegensätzliche Experiment - der akuten Hochregulierung von HO-1 via Adenovirus in C57BL/6J Mäusen unter normaler Diät - führte zu einer getriggerten Glukosetoleranz und Insulinresistenz sowie zu erhöhten HOMA-IR.
Mit dieser Studie konnten wir zeigen, dass der Knockout von HO-1 in Hepatozyten einer Diät induzierten Insulinresistenz entgegenwirkt und dadurch auftretene Begleiterkrankungen wie Steatosis und Leberschäden verhindern werden können. Dies zeigt, dass HO-1 die Entstehung von Insulinresistenz, Leberschäden und weiteren metabolischen Erkrankungen fördert. Somit könnte HO-1 eine neue Targettherapie für metabolische Erkrankungen darstellen.