Titelaufnahme

Cancer is one of the leading causes of death worldwide and there is significant unmet medical need for new, highly effective therapies.

Pyrazine-2-carboxylic acid N'-(7-fluoro-pyrrolo[1,2-alpha]quinoxalin-4-yl)-hydrazide-oxalic acid co-crystal, designated NVX-412, was identified as a promising drug candidate for the treatment of various cancer types due to its strong anti-neoplastic activity in preliminary assays. The findings of my PhD thesis for the first time provide an important basic understanding of the mechanisms of action of NVX-412. I could show that NVX-412 exerts its anti-neoplastic effects in a p53-independent manner in a broad range of tumor cell lines of various histology. My results suggest a bi-modal mode of action of NVX-412, which is predominantly cytostatic at lower and primarily cytotoxic at higher concentrations. Taken together, my observations indicate that NVX-412 possesses a clinically useful dose-response relationship and that it holds promise as an effective drug candidate for the treatment of various cancer types.

Onkologische Erkrankungen gehören zu den häufigsten Todesursachen weltweit für die ein erheblicher medizinischer Bedarf an neuen hochwirksamen Therapien besteht. Pyrazin-2-carboxylsäure N'- (7-fluoro-pyrrolo[1,2-alpha]quinoxalin-4-yl)-hydrazid-Oxalsäure-Co-Krist all, als NVX-412 bezeichnet, wurde in Vorstudien aufgrund seiner starken anti-neoplastischen Aktivität als vielversprechender Wirkstoffkandidat für die Behandlung von diversen Krebsarten identifiziert. Die Ergebnisse meiner Dissertation tragen erstmals dazu bei die wichtigen, grundsätzlichen Wirkmechanismen von NVX-412 zu verstehen. Ich konnte zeigen, dass NVX-412 seine anti-neoplastischen Effekte in einem breiten Spektrum an Tumorzelllinien unterschiedlicher Histologie ausübt. Meine Resultate weisen darauf hin, dass NVX-412 einen bi-modalen Mechanismus besitzt und in niedrigeren Konzentrationen eher zytostatisch und in höheren Konzentrationen eher zytotoxisch wirkt, und das unabhängig von p53. Meine Beobachtungen zeigen, dass NVX-412 eine klinisch nutzbare Dosis-Wirkungsbeziehung besitzt und dass es ein erfolgsversprechender Kandidat für einen effektiven Wirkstoff für die Behandlung von diversen Krebsarten ist.