Titelaufnahme

Das Konzept der dualen Plättchenhemmung mit Aspirin und Clopidogrel ist als Standardtherapie im Rahmen einer perkutanen koronaren Intervention (PCI) etabliert. Damit geht als wesentlichste Nebenwirkung jedoch eine erhöhte Blutungsneigung einher. Das Spektrum reicht von oberflächlichen Hämatomen, welche die Lebensqualität deutlich reduzieren bis zu lebensbedrohlichen gastrointestinalen oder intrakraniellen Blutungen, welche das Absetzen der dualen Plättchenhemmung erforderlich machen. Da alle PatientInnen mit einer Standarddosis von 100mg Aspirin und 75 mg Clopidogrel, unabhängig von Alter, Geschlecht Gewicht oder Clopidogrel Metabolisierungsgrad behandelt werden, war es das Ziel unserer Studie einerseits eine Korrelation von Blutungskomplikationen mit dem Ausmaß der Reduktion der Plättchenreaktivität (Hyperresponse) zu erheben, andererseits in weiterer Folge die Effektivität und Sicherheit einer Reduzierung der dualen Plättchenhemmertherapie bei PatientInnen mit Blutungskomplikationen und Hyperresponse zu untersuchen. Diesbezüglich liegen noch keine publizierten Daten vor.

Methodik: Im Rahmen einer prospektiven monozentrischen Kohortenstudie, mit Individualisierung der dualen Plättchenhemmung nach PCI (IDEAL-PCI Register), wurde an 747 Clopidogrel-Respondern in einem ersten Schritt die Assoziation von Blutungskomplikationen mit dem Ausmaß der Plättchenhemmung, gemessen nach Stimulation mit Adenosindiphosphat (ADP) und Arachidon-Säure (ASPI) mittels Multiplate Elektrode Aggregometry (Multiplate®), durch ROC Analyse ermittelt. In einem zweiten Schritt wurde bei Hyperrespondern mit Blutungsproblemen die duale Plättchenhemmung schrittweise reduziert, um ein therapeutische Fenster zu erreichen. Als Effektivitätsparameter wurde das Sistieren der Blutungsproblematik und als Sicherheitsparameter das Ausbleiben von ischämischen Komplikationen (Stentthrombose, Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Tod) bis zur geplanten Beendigung der dualen Plättchenhemmung definiert.

Resultate: Bei unseren 747 PatientInnen mit Clopidogrel Responder Status konnte ein Cut-Off Wert von <=25 U ADP, sowie <15 U ASPI, für das Vorliegen eines Hyperresponder Status auf Clopidogrel bzw. Aspirin ermittelt werden. Dies traf für 194 (26%) der PatientInnen zu, Frauen waren dabei signifikant häufiger betroffen (34% vs. 26%, p=0.03). In der Hyperresponder Gruppe traten signifikant mehr Blutungen auf (13% vs. 8%, p=0.05), vor allem durch vermehrte spontane Blutungen (7% vs. 2%, p=0.006) verursacht. Blutungen unter dualem Hyperresponse wurden ebenso häufiger bei Frauen verzeichnet (56% vs. 31%, p=0.01) und traten vermehrt im höheren Alter (71±10 vs. 65±11 Jahre, p=0.01) auf. Bei acht dualen Hyperrespondern mit spontanen Blutungen wurde die Clopidogrel bzw. Aspirin Erhaltungsdosis schrittweise von 75mg auf 35±7mg (p<0,001) bzw. von 100mg auf 44±28mg (p<0,001) reduziert. Damit konnte die Plättchenreaktivität signifikant bis zum Erreichen des therapeutischen Fensters gesteigert werden (ADP: von 14±8 auf 31±10 U, p<0,001; ASPI:

von 7±6 auf 19±5 U, p<0,001). Dieses Vorgehen führte zum Sistieren von gastrointestinalen Spontanblutungen sowie Rückbildung von ausgeprägten Spontanhämatomen. Bis zur 7 Beendigung der dualen Plättchenhemmung nach 12 Monaten traten keine weiteren Blutungen oder ischämische Ereignisse auf.

Schlussfolgerung: Spontane Blutungskomplikationen nach PCI treten unter dualer Plättchenhemmung mit Clopidogrel und ASS signifikant häufiger bei Patienten mit dualem Hyperresponse auf. Eine personalisierte, Multiplate© gesteuerte Reduktion der Clopidogrel und Aspirin Erhaltungsdosis zur Erreichung des therapeutischen Fensters bis zur geplanten Beendigung der dualen Plättchenhemmung erscheint sowohl effektiv hinsichtlich Minimierung der Blutungsneigung, wie auch sicher hinsichtlich ischämischer Komplikationen.

The concept of dual anti-platelet therapy (DAPT) with aspirin and clopidogrel represents the established standard therapy after percutaneous coronary intervention (PCI) for the prevention of ischemic complications. However, a substantial bleeding risk, ranging from only nuisance bleeding (like bruising) to life-threatening gastrointestinal and intracranial hemorrhages, eventually necessitating the interruption of antiplatelet therapy, has to be taken into account. Since all patients are treated with a standard dose of 100 mg aspirin and 75 mg clopidogrel, regardless of age, sex, body weight or hepatic metabolization, the goal of our study was, at first, to determine a possible correlation between bleeding complications and the degree of reduced platelet reactivity (hyperresponse). In a second step, we studied the effectiveness and safety of reducing DAPT in case of hyperresponse in patients with bleeding complications.

Methods: 747 consecutive PCI patients with clopidogrel response, out of the prospective monocentric cohort study of individualizing DAPT after PCI - the IDEAL-PCI registry, were studied. The association of bleeding complications and the degree of platelet inhibition, measured by Multiple Electrode Aggregometry (MEA, Multiplate®) after stimulation with Adenosindiphosphat (ADP) and arachidonic acid (ASPI) was determined by ROC analysis. DAPT was reduced in patients with bleeding complications stepwise until reaching the postulated therapeutic window.

The primary efficacy endpoint was the resolution of bleeding complications. The primary safety endpoint was the absence of ischemic complications (stent thrombosis, myocardial infarction, cardiovascular death) until the planned termination of DAPT Results: For the definition of hyperresponse to clopidogrel and aspirin, the cut-off values of <=25 U ADP and <15 U ASPI respectively, could be identified. The hyperresponder group included 194 (26%) patients, with significantly more female patients (34% vs. 26%, p=0.03) and significantly more bleeding complications (13% vs. 8%, p=0.05), primarily due to an increase in spontaneous bleedings (7% vs. 2%, p=0.006), than normal responders. Bleeding under dual hyperresponse was also associated with female gender (56% vs. 31%, p=0.01) as well as advanced age (71±10 vs. 65±11 years, p=0.01). In eight dual hyperresponder the maintenance dose of clopidogrel and aspirin was gradually reduced from 75mg to 35±7mg (p<0.001) and from 100mg to 44±28mg (p<0.001), respectively. Thus platelet reactivity significantly increased to reach the therapeutic window (ADP: from 14±8 to 31±10 U, p<0.001; ASPI: from 7±6 to 19±5 U, p<0.001). Thereby, all bleeding complications could be resolved. No further bleeding or ischemic events occurred until the planned termination of DAPT.

Conclusion: Spontaneous bleeding complications under DAPT after PCI are more common in patients with dual hyperresponse to clopidogrel and aspirin, than in normal responder.

Multiplate© guided, personalized reduction of clopidogrel and aspirin maintenance dose to reach a therapeutic window until the planned cessation of DAPT has proven to be effective in the termination of bleeding tendencies without inducing ischemic complications.