Titelaufnahme

Ether (phospho)lipids form a particular subgroup of phospholipids, whose characteristic feature is an ether bond at the sn-1 position of the glycerol backbone. Their biosynthesis involves the concerted action of peroxisomal and endoplasmic reticulum enzymes. An inborn deficiency of ether phospholipid biosynthesis has drastic consequences in humans causing the fatal disease rhizomelic chondrodysplasia punctata. In addition to intrinsic defects in the production of ether lipids, a depletion of all or some ether lipid species has been reported in a multitude of diseases but the significance of these findings is often unclear. Particularly, a role of a reduction of certain ether lipids in the etiology of Alzheimer’s disease is discussed. Several types of ether lipids exist covering many different functions across almost all living species. The most abundant subtype constitute the plasmalogens, which carry a vinyl ether bond as typical structural feature. These compounds are thought to have essential roles in membrane biology regulating fusion processes or shaping the biophysical properties of biomembranes. In addition, functions as antioxidants, in the generation of second messengers or in the storage of polyunsaturated fatty acids have been proposed, but many aspects of plasmalogen biology, particularly in the alive organism, are still enigmatic. In the present thesis, we investigated the significance of ether lipids for the mammalian nervous system using in vitro and in vivo models of ether lipid deficiency. Prompted by signs of pathologic hyperactivity in ether lipid-deficient mice, we examined neurotransmitter levels in these animals and detected ubiquitously decreased brain levels of different transmitter types. These changes were restricted to synapses, but were not caused by general synaptic loss. Instead, our data point towards a defect in the vesicular transport of neurotransmitters as the origin of the reduction of these compounds. At the murine neuromuscular junction, ether lipid deficiency led to an abnormal morphologic appearance and to abnormalities in synaptic transmission. Furthermore, our studies in the cardiac system of ether lipid-deficient mice corroborated the suggested association between congenital heart disease, in particular septal defects, and ether lipid deficiency and revealed impaired cardiac function in aged ether lipid-deficient mice. In a separate set of experiments, we analyzed the plasma levels of selected ether lipid species in a longitudinal study involving human subjects developing Alzheimer’s disease. Here, we found that the levels of some choline-containing species increased during the normal aging process, but were even more elevated in patients diagnosed with Alzheimer’s disease. Finally, by conducting a phospholipidome of human cells and animal tissue, we examined compensatory adaptations to the condition of ether lipid deficiency. Remarkably, the loss of ethanolamine plasmalogens was counteracted by increased levels of phosphatidylethanolamine ensuring a constant amount of ethanolamine phospholipids. At the same time, these compensatory mechanisms evoked a shift from species with omega-3 polyunsaturated fatty acids to such with omega-6 fatty acids. In total, our findings reveal new facets concerning the function of ether lipids in the mammalian body and underscore the importance of these compounds for the nervous system. Furthermore, the data bear interesting implications for diseases with reduced levels of ether lipids, particularly inborn deficiencies in ether lipid biosynthesis, but also more common diseases like Alzheimer’s disease or neurodevelopmental disorders. Our investigation of compensatory mechanisms exposes a remarkable adaptation of the phospholipid composition in response to altered levels of ether lipids, but points out that also the shift in fatty acid composition needs to be taken into account, when discussing pathological consequences of ether lipid deficiency.

Ether(phospho)lipide bilden eine Subgruppe der Phospholipide, die sich durch eine Etherbindung an der Sn-1-Position des Glycerin-Grundgerüsts auszeichnet. Die Biosynthese dieser Etherlipide bedingt die aufeinanderfolgende Aktivität von Enzymen in Peroxisomen und im endoplasmatischen Retikulum. Ein genetischer Defekt in der Etherlipidbiosynthese ruft im Menschen eine tödliche Erkrankung, rhizomelische Chondrodysplasia punctata, hervor. Neben der angeborenen Etherlipid-Defizienz wurden reduzierte Mengen von Etherlipiden in einer Vielzahl von Erkrankungen beschrieben. Die biologische Bedeutung dieser Beobachtungen ist oft jedoch unklar. Besonders bei Morbus Alzheimer wird eine Bedeutung des Mangels an Etherlipiden in der Krankheitsentstehung für möglich gehalten. Der häufigste Subtyp der Etherlipide sind die Plasmalogene, eine Molekülgruppe, die eine wichtige Rolle in der Membranbiologie spielen dürfte. Im Speziellen wurde gezeigt, dass Plasmalogene die biophysikalischen Eigenschaften von Membranen regulieren und Fusionsprozesse beeinflussen. Weitere Aufgaben als Antioxidantien, als Träger wichtiger Fettsäuren oder als Vorstufe zu Signalmolekülen werden in der Literatur diskutiert. Viele Aspekte der Funktion von Plasmalogenen, speziell im lebendigen Organismus, sind allerdings ungeklärt. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Bedeutung von Etherlipiden für das Nervensystem mit Hilfe verschiedener In-Vitro- und In-Vivo-Modelle für Etherlipiddefizienz. Ausgehend von der Beobachtung eines hyperaktiven Phänotyps in Etherlipid-defizienten Mäusen analysierten wir die Mengen verschiedener Neurotransmitter im Hirn dieser Tiere und fanden eine bemerkenswerte Reduktion verschiedenster Transmitter-Typen. Diese Veränderungen waren nur an Synapsen zu beobachten, jedoch nicht verursacht von einem generellen Synapsenabbau. Stattdessen weisen unsere Ergebnisse auf eine Störung im Transport von Transmittern in synaptische Vesikel hin. Untersuchungen an der neuromuskulären Synapse von Etherlipid-defizienten Mäusen ergaben eine veränderte Morphologie sowie Abnormitäten in der synaptischen Übertragung. Studien am Herzen dieser Mäuse verstärkten die bereits zuvor geäußerte Vermutung einer Assoziation zwischen angeborenen Herzdefekten und Etherlipiddefizienz und indizierten eingeschränkte Herztätigkeit in fortgeschrittenem Alter. In einer weiteren Serie von Experimenten erforschten wir in einer Longitudinalstudie die Mengen bestimmter Etherlipide im Plasma von Patienten, bei denen später Morbus Alzheimer diagnostiziert wurde. Dabei zeigte sich, dass die Konzentration bestimmter Cholin-hältiger Spezies bereits im normalen Alterungsprozess anstieg; viel stärker war diese Erhöhung im Laufe der Zeit jedoch bei Alzheimer-Patienten. Als Abschluss dieser Arbeit untersuchten wir kompensatorische Prozesse im Phospholipidom von Etherlipid-defizienten humanen Fibroblasten und tierischem Hirnmaterial. Hier entdeckten wir, dass das Fehlen von Plasmalogenen mit Ethanolamin-Kopfgruppe durch einen Anstieg von Phosphatidylethanolamin ausgeglichen wurde, sodass die Gesamtmenge an Ethanolamin-Phospholipiden konstant blieb. Allerdings war gleichzeitig eine Verschiebung von Spezies, die Omega-3-Fettsäuren beinhalten, zu solchen mit Omega-6-Fettsäuren zu beobachten. Unsere Resultate zeigen einige neue Facetten der Rolle von Plasmalogenen im Säugerkörper auf und betonen die Bedeutung dieser Lipide für das Nervensystem. Außerdem bieten die Ergebnisse interessante Implikationen für Krankheiten, in denen eine Reduktion von Etherlipiden beschrieben wurde. Unsere Studien über die Anpassung der Phospholipid-Zusammensetzung bei abnormen Mengen von Etherlipiden zeigen einen bemerkenswerten Kompensationsprozess auf, streichen aber gleichzeitig heraus, dass bei der Diskussion über pathologische Mechanismen bei Etherlipiddefizienz auch auf die veränderte Fettsäurezusammensetzung der Phospholipide Rücksicht genommen werden muss.