Titelaufnahme

Die Regulation des Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsels erfolgt unter anderem durch die neuroendokrinen Botenstoffe Wachstumshormon (GH) und Glukokortikoide (GC). Eine Fehlregulation des jeweiligen Signalweges ist im Menschen und im Mausmodel mit der Pathogenese von metabolischen Erkrankungen einschließlich der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziiert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Regulation von bestimmten hepatischen GH Zielgenen durch "Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) 5" von einem transkriptionellen Synergismus mit dem Glukokortikoid-Rezeptor (GR) abhängig ist. In dieser Arbeit sollte nun die Rolle der STAT5-vermittelten Signaltransduktion im Lebermetabolismus, der NAFLD- und Leberkrebsentstehung unter Verwendung von zwei verschiedenen murinen Modelsystemen untersucht werden: 1) Die leberspezifische Deletion von Stat5, Gr sowie eine gemeinsamen Inaktivierung beider Transkriptionsfaktoren zur Untersuchung von STAT5 Funktionen vor allem in Hinsicht auf eine Interaktion mit dem GR. 2) Die leberspezifische Deletion von Stat5 in einem GH-transgenen Mausmodel, welches entzündungsassoziierte hepatozelluläre Karzinome (HCC) entwickelt. Die leberspezifische Deletion des GR führte zu einem Hyperkortisolismus, jedoch zu keinen offensichtlichen Veränderungen im hepatischen Lipidstoffwechsel. Eine leberspezifische Deletion von STAT5 bewirkte hingegen die frühzeitige Entstehung von Steatosen, jedoch keinen progressiven Krankheitsverlauf. Des Weiteren führte die STAT5 Defizienz zu einer GH-Resistenz der Leber sowie zu einer verminderten Insulinsensitivität. Der steatotische Phänotyp war durch eine erhöhte Expression der lipogenen Transkriptionsfaktoren "Proliferator Activated Receptor Gamma" (PPAR[gamma]) und "Sterol Regulatory Element Binding Protein 1c" (SREBP-1c) sowie von deren Zielgenen mit Funktionen in der Lipogenese und Fettsäureaufnahme gekennzeichnet. Es konnte weiterhin gezeigt werden, dass GH die Expression des hepatischen Srebf Gens supprimiert und eine direkte Bindung von STAT5 an Bindungsstellen innerhalb des Srebf Promotors induziert. Eine Ko-Defizienz mit dem GR beziehungsweise die GH-Überexpression bewirkte eine drastische Verschärfung des steatotischen Phänotyps. Über 50% der 12 Monate alten STAT5 und GR Ko-defizienten Mäuse entwickelten spontan HCC, während die STAT5 Defizienz die Entstehung und Progression der GH-transgenen HCCs beschleunigte (100% Penetranz, 40 gegenüber 52-60 Wochen). Der Phänotyp beider Mausmodelle konnte auf eine erhöhte, durch GC- und/oder GH-induzierte Mobilisierung von Fettgewebslipiden und eine drastische Anreicherung von ektopen Lipiden in der Leber zurückgeführt werden. Die hierdurch induzierte metabolische Toxizität führte letztendlich zur Leber- und DNA-Schädigung sowie zu einer erhöhten Aktivierung der onkogenen c-Jun N-terminale Kinase 1 (JNK1) und STAT3 Signaltransduktion, während die Tumor-supprimierende Aktivität von p53 vermindert war. In zwei Folgestudien konnte weiterhin gezeigt werden, dass die fettgewebsspezifische Inaktivierung der GC-GR oder der GH-STAT5 Signaltransduktion, die durch Fasten-induzierte Lipolyse von weißen Fettzellen als auch eine ektope hepatische Lipidablagerung stark vermindert sowie zu einer erhöhten Insulinsensitivität führt. Zusammenfassend weisen unsere Daten auf eine protektive Funktion der hepatischen GH-STAT5 Signaltransduktion in der NAFLD Entstehung und Progression hin, welche unabhängig von der hepatischen GC-GR Signaltransduktion ist. Die fettgewebsspezifische Inaktivierung des jeweiligen Transkriptionsfaktors schützt hingegen vor ektopen Lipideinlagerungen in der Leber.

Lipid and carbohydrate metabolism are, amongst others, under the control of the neuroendocrine factors growth hormone (GH) and glucocorticoids (GC). A deregulation of either pathway has been associated with metabolic disorders including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in mouse models and humans. GH-activated signal transducer and activator of transcription (STAT) 5 and the glucocorticoid receptor (GR) were further shown to synergistically mediate the transcription of distinct GH target genes involved in hepatic sexual dimorphism. Here, we aimed to characterize STAT5's functions in liver metabolism, NAFLD and liver cancer development using two different approaches: 1) Targeted deletion of Stat5, Gr or both transcription factors in murine liver to investigate STAT5's function, particularly in context of an interaction with the GR. 2) Targeted deletion of hepatic Stat5 in a GH transgenic mouse model of inflammation-related hepatocellular carcinoma (HCC). Liver-specific GR deficiency was not associated with apparent alterations in hepatic lipid metabolism despite pronounced systemic hypercortisolism. Hepatic STAT5 deficiency, however, resulted in an early onset but stable steatotic phenotype associated with hepatic GH resistance and decreased insulin sensitivity. Genes involved in de novo lipogenesis and fatty acid uptake were induced, likely due to aberrant expression of their upstream activators proliferator activated receptor gamma (PPAR[gamma]) and sterol regulatory element binding protein 1c (SREBP-1c). GH was further shown to down-regulate Srebf mRNA expression and to mediate STAT5 binding to responsive elements within Srebf promoter regions in vivo. The stable steatotic phenotype was severely aggravated upon co-deficiency with hepatic GR or upon GH overexpression. ^More than 50% of 12-month-old STAT5 and GR co-deficient mice presented spontaneous HCC, while STAT5 deficiency strongly accelerated HCC development and progression in the GH transgenic background (100% penetrance, 40 versus 52-60 weeks of age). The aggrevated phenotype of both mouse models could be linked to enhanced adipose tissue lipid mobilization in response to high circulating GC and/or GH level and a drastic increase in ectopic lipids in liver. The hereby induced metabolic toxicity led to hepatocellular and DNA damage associated with oncogenic c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) and STAT3 activation, whereas tumor-suppressive p53 activity was diminished. In two follow-up studies, we could further demonstrate that genetic inactivation of GC-GR or GH-STAT5 signaling in mouse adipose tissue diminished the lipolytic response of white adipocytes, ameliorated fasting-induced hepatic lipid deposition and increased insulin sensitivity. Thus, our data suggest a protective role of hepatic STAT5 signaling in NAFLD development and progression independently of GR function. Impairment of either transcription factor in white adipose tissue, vice versa, protects from ectopic hepatic lipid deposition.