Titelaufnahme

(±)-cis-4,4'-Dimethylaminorex (4,4'-DMAR) ist eine neue psychoaktive Substanz, die mit 31 Toden in Europe zwischen Juni 2013 and Februar 2014 in Verbindung gebracht wird. Die pharmakologischen Eigenschaften dieser Substanz sind jedoch noch nicht gut erforscht. In dieser Diplomarbeit wird ihre Bindung zu Monoamin-Transportern und Rezeptoren untersucht. In vitro uptake inhibition and transporter release assays werden durchgeführt um die Effekt von 4,4'-DMAR auf die humanen Transporter für Dopamin (DAT), Norepinephrin (NET) und Serotonin (SERT) zu untersuchen. Des Weiteren wird die Interaktion von 4,4'-DMAR mit dem vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in Ratten phaeochromocytoma (PC12) Zellen und humanen synaptischen, striatalen Vesikeln genauer unter die Lupe genommen. 4,4'-DMAR inhibiert die Aufnahme von Monoaminen durch DAT, NET und SERT im niedrigen mikromolaren Bereich (IC50 Werte < 2 μM) und ist dementsprechend ein potenterer Inhibitor als MDMA (3,4-methylenedioxymethylamphetamin). Release Experimente konnten 4,4'-DMAR als releasing agent identifizieren, der Monoaminefflux über DAT, NET und SERT auslösen kann. Zusätzlich inhibiert 4,4'-DMAR die Ratten und humanen Isoformen von VMAT2 mit ähnlicher Potenz wie MDMA. Diese Diplomarbeit konnte zeigen, dass 4,4'-DMAR ein nicht-selektiver Monoamine releasing agent ist. Im Kontrast zu den bekannten Effekten ihrer Vorläufersubstanzen, aminorex und 4-methylaminorex, ist 4,4'-DMARs Wirkung am humanen SERT beträchtlich stärker. Dies ist konsistent mit der Theorie, dass die 4,4'-DMAR bedingten Todesfälle mit Monoamintoxizität (inklusive Serotonin Syndrom) zusammenhängen. Die Aktivität an VMAT2 suggeriert, dass chronischer Konsum dieser Substanz zu neurotoxischen Effekten führen kann.

(±)-cis-4,4'-Dimethylaminorex (4,4'-DMAR) is a psychostimulant that has been associated with 31 fatalities and other adverse events in Europe between June 2013 and February 2014. However, the pharmacology of 4,4'-DMAR remains largely unexplored. In this thesis, its binding capabilities to monoamine receptors and transporters were assessed. In vitro uptake inhibition and transporter release assays were conducted to determine the effects of 4,4'-DMAR on human high-affinity transporters for dopamine (DAT), norepinephrine (NET) and serotonin (SERT). Furthermore, the interaction of 4,4'-DMAR with the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in rat phaeochromocytoma (PC12) cells and synaptic vesicles prepared from human striatum was explored. 4,4'-DMAR inhibited uptake mediated by human DAT, NET or SERT, respectively in the low micromolar range (IC50 values < 2 μM) and is therefore a more potent inhibitor than MDMA. Release assays identified 4,4'-DMAR as a substrate type releaser, capable of inducing transporter-mediated reverse transport via DAT, NET and SERT. In addition, 4,4'-DMAR inhibited both the rat and human isoforms of VMAT2 at a potency similar to 3,4-methylenedioxymethylamphetamine (MDMA). This thesis identified 4,4'-DMAR as a non-selective monoamine releasing agent. In contrast to the known effects of its parent substances aminorex and 4-methylaminorex, 4,4'-DMAR exerts profound effects on human SERT. The latter finding is consistent with the idea that fatalities associated with its abuse may be linked to monoaminergic toxicity including serotonin syndrome. The activity at VMAT2 suggests that chronic abuse of 4,4'-DMAR may result in long-term neurotoxicity.