Titelaufnahme

In dieser Dissertation behandle ich die Bedeutung des Serotonin-Transporters bei Gesunden und Kranken, und dessen Bezug zur Klinik. Das zentrale Serotoninsystem ist von bedeutendem klinischem Interesse für die Depressionsforschung. Der Grund für dieses Interesse sind die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und deren Hemmung von 5-HT-Transportern, denen eine Rolle bei zahlreichen psychiatrischen Erkrankungen zugeschrieben wird. In unserer ersten Studie erforschten wir Effekte des SLC6A4-Genotyps auf die Aktivierung der grauen Substanz mithilfe einer Variante eines vielfach eingesetzten Arbeitsgedächtnis-Tests (n-back-Tests) im fMRT-Scan. Unsere Ergebnisse bestätigen den aktuellen Stand der Literatur und zeigen, dass mittels eines 2-0 n-back Paradigmas eine Aktivierung im dorso-lateralen präfrontalen Cortex (DLPFC), im prämotorischen Cortex (PMC), im präcingulären Cortex (PCC), im supplementär-motorischen Areal (SMA), im anterioren cingulären Cortex (ACC) und in den Basalganglien erkannt und gemessen werden kann. Darüber hinaus zeigten wir, dass, im Vergleich zu Nicht-Trägern, die Träger des kurzen S-Allels des 5-HTTLPR eine geringere Aktivierung im linken anterioren Gyrus cinguli, in den Bereichen des rechten inferioren Parietallappens und des linken Gyrus temporalis superior, und während der beiden n-back Mustertests aufwiesen. Vor allem aber können Unterschiede in den Aktivierungsmustern, die sich zwischen gesunden und depressiven Testpersonen zeigen, einen Biomarker für Depression darstellen. Die nächste Versuchsreihe diente dazu, festzustellen, ob es einen Zusammenhang zwischen neuraler Aktivierung und der maximalen Serotonin-Aufnahmegeschwindigkeit (Vmax) des 5-HTT-Proteins in gesunden Testpersonen gab. Unsere Hypothese war insbesondere, dass die Wiederaufnahme von 5-HT einen Einfluss auf die Regulierung des Default Mode Network (DMN, Ruhezustandsnetzwerk) hat. Wir zeigten, dass anhand der Vmax der Thrombozyten globale DMN-Aktivierungsänderungen bei gesunden Testpersonen vorausgesagt werden könnten und wiesen die wichtige Rolle der 5-HT-Wiederaufnahme bei der DMN-Regulierung nach. Im Bereich der DMN-Dysfunktion wird aktiv geforscht, und wir glauben, dass die in unseren Studien angewandten Methoden einen neuartigen Weg bieten, um zu untersuchen, wie verlangsamte Deaktivierung, besonders bei Trägern von S-Allelen des 5-HTTLPR, mit dem DMN in Zusammenhang steht. Letztlich sind angesichts der möglichen Bedeutung dieser Ergebnisse die Hinweise von Weinberger et al. hervorzuheben, die, bezugnehmend auf aktuelle Berichte, darauf deuten, dass Daten allgemeiner MRT-Untersuchungen, besonders aber bei fMRT, sehr anfällig für generelle Artefakte wie z. B. Kopfbewegung und Atemeffekte sind und dies die Ergebnisse beeinflussen kann. Bei der Interpretation von fMRT-Ergebnissen ist somit Vorsicht geboten, damit nicht Ergebnisse aus Daten abgeleitet werden, die möglicherweise weniger reproduzierbar sind als allgemein angenommen wird, und in der Folge als irreführende Information an Patienten, Ärzte und Forscher gelangen. Künftige Untersuchungsdesigns sollten daher auf der Reproduzierbarkeit der analysierten Resultate fokussieren, um sowohl den Patienten als auch der Wissenschaftsgemeinschaft besseren Nutzen zu bringen.

In this dissertation, the importance of the serotonin transporter in health and disease and its relationship to the clinic is discussed. The central serotonin system is of significant clinical interest in depression research. Underlying this interest are selective serotonin reuptake inhibitors and their inhibition of 5-HT transporters, which are encoded by SLC6A4 and thought to play a role in numerous psychiatric disorders. Genetic polymorphisms in SLC6A4 can influence the transcriptional activity and availability of 5-HT transporters. Individuals with the 5-HTTLPR short S allele tend to have depression-related risk factors and the presence of this allele can adversely affect the clinical outcome of SSRI treatment and the regulation of 5-HT activity at synapses. In our first study, we investigated the effect of SLC6A4 genotype on neuronal activation in healthy subjects using a variation of the widely employed N-back fMRI working memory task. We detected and measured neuronal activation in dorsolateral prefrontal cortex, premotor cortex, precingulate cortex, supplementary motor area, anterior cingulate cortex and in basal ganglia using a 2-0 N-back paradigm. Additionally, we found that 5-HTTLPR short S allele carriers show less activation in the left anterior cingulate, right inferior parietal lobule and left superior temporal gyrus regions relative to non-carriers. Importantly, differences in activation patterns between healthy and depressed subjects may provide a biomarker of depression. In our next set of experiments, we investigated the association between neural activation in the default mode network (DMN) and the maximum serotonin uptake velocity (Vmax) of the platelet 5-HTT serotonin transporter protein. DMN dysfunction is an area of active research and studies have suggested that 5-HT neurotransmission may be related to DMN dysfunction, particularly in individuals carrying 5-HTTLPR S alleles. We used platelets as model system for 5-HT uptake in the brain. When using platelet Vmax as a proxy for 5-HT reuptake, we found that this metric could be used to predict global DMN activation changes when coupled with functional connectivity analyses in healthy human subjects. Taken together, these studies demonstrate the significance of 5-HT alleles to mental illness and the importance of 5-HT reuptake in DMN regulation. Finally, with the importance of these outcomes, we should also highlight a few of the suggestions raised by Weinberger et al. regarding recent reports that claim that data from popular MRI research, particularly fMRI, is very sensitive to common artifacts such as head motion and breathing effects and this can nominate the results. This is a word of caution when interpreting the results of fMRI, accepting findings that may not be reproducible as anticipated and, as a result, misinforming the patients and the scientist practitioner community. We should all design our future experiments with an emphasis on the reproducibility of the analyzed results to better serve our patients and our science community.