Das metabolische Syndrom ist zu einer weitverbreiteten Krankheit in der westlichen Welt geworden, die mit der zunehmenden weltweiten Prävalenz von Adipositas und Diabetes zusammenhängt. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) gilt als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms und ist mit den primären Stadien der Leberkrebsentstehung assoziiert. Beim Menschen und in Mausmodellen konnte gezeigt werden, dass die Beeinträchtigung des Signalweges des hepatischen Wachstumshormons (GH)-JAK2-STAT5 mit der NAFLD-Entstehung in Verbindung steht. Allerdings bleibt die Funktion des GH-JAK2-STAT5-Signalweges in der weiteren Entwicklung der Lebererkrankung weitgehend unklar. In dieser Arbeit sollte die Funktion der hepatischen Proteine, STAT5 und JAK2, im Lipidstoffwechsel und der Leberkrebsentstehung unter Verwendung von zwei Studien untersucht werden: 1) In der ersten Studie wurde ein GH-transgenes (GHtg) Mausmodel herangezogen, welches durch erhöhte GH-Zirkulation entzündungsassoziierte hepatozelluläre Karzinome entwickelt. In diesen Tieren wurde zusätzlich STAT5 leberspezifisch deletiert (GHtgSTAT5Δhep). 2) In der zweiten Studie wurde JAK2 leberspezifisch in den GH-transgenen Tieren deletiert (GHtgJAK2Δhep) und mit GHtgSTAT5Δhep-Tieren verglichen.
Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass die leberspezifische Deletion von STAT5 oder JAK2 die vorzeitige Mortalität und die hepatische/systemische Entzündung, die in dem GH- transgenen Mausmodell auftritt, verhindern konnte. Unabhängig von der erhöhten GH-Zirkulation führte die leberspezifische Deletion von STAT5 oder JAK2 zu einer bezeichnenden und frühzeitigen Leber-Steatose, die aufgrund einer ektopischen Lipidumverteilung und erhöhter de novo Lipogenese in der Leber zu Stande kam. Erstaunlicherweise hatte die STAT5-Deletion eine verfrühte Leberkrebsentstehung im GH-transgenen Modell zur Folge, während die JAK2-Deletion merklich die Entstehung und Entwicklung von Leberkrebs verlangsamen konnte. Das frühe und fortgeschrittene Entstehen von Lebertumoren in den GHtgSTAT5Δhep-Tieren stand im direkten Zusammenhang mit der Reduzierung von hepatoprotektiven Faktoren, der Aktivierung von onkogenem c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), c-JUN und STAT3, und der Akkumulation von DNS-Schäden, herbeigeführt durch die verminderte Aktivität von p53. Auffallend war, dass die Deletion von JAK2 die onkogene Aktivierung von STAT3 verhinderte und zu reduzierten oxidativen Leberschäden führte, obwohl die Generierung von reaktiven Sauerstoffspezien (ROS) in beiden Genotypen, GHtgSTAT5Δhep und GHtgJAK2Δhep, stark erhöht war. Die reduzierten oxidativen Zellschäden in JAK2-delitierten Lebern korrelierten mit einer starken Expression und Aktivität von Glutathion-S-Transferasen (GSTs), welche auf einen erhöhten Entgiftungsmechanismus hindeuteten, der jedoch in STAT5-delitieren Lebern nicht vorhanden war. In vitro- und in vivo-Studien bestätigten weiter, dass die Hemmung von JAK2 zu einer signifikanten Hochregulation von GSTs führte und auf diese Weise vor ROS-induzierten oxidativen Zellschäden wie DNS-Schädigung, Lipidperoxidation und Proteinoxidation schützt.
Zusammenfassend lassen unsere Daten vermuten, dass der GH-JAK2-STAT5-Signalweg eine hepatische Steatose verhindert. Jedoch verstärkt die Deletion von STAT5, durch den Verlust seiner hepatoprotektiven Funktion, die Entstehung von Leberkrebs, während die JAK2- Deletion vor ROS-induzierten oxidativen Schäden durch die erhöhte GST-Aktivität schützt, wodurch die Entwicklung von Leberkrebs verzögert wird.