Brustkrebs ist weltweit die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen und ist die Hauptursache für Krebstodesfälle bei Patientinnen. Ein besseres Verständnis für die Biologie des Brustkrebses ist daher nötig, wobei weiterhin Bedarf an neuen Biomarkern zur verbesser-ten Charakterisierung von Brusttumoren besteht. Dies wiederum dient als Basis für die Ent-scheidungsfindung bei individualisierten Therapien. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit zwei potentiell prognostischen Brustkrebs-Biomarkern, nämlich CHAC1 und NFE2L2.
ChaC glutathione-specific gamma-glutamylcyclotransferase 1 (CHAC1) ist ein nach wie vor spärlich untersuchtes Gen, dem bereits eine prognostische Relevanz bei Brustkrebst zuge-schrieben wurde. In dieser Studie bestätigten wir anhand unabhängiger Patientenkohorten den Zusammenhang zwischen hohen CHAC1 mRNA Expressionslevels im Brusttumorgewebe und ungünstigen klinisch-pathologischen Merkmalen sowie einem kürzeren Überleben der Patientinnen. Außerdem bestätigten wir, dass CHAC1 mRNA Expressionslevels ein unabhän-giger prognostischer Faktor für das rezidivfreie sowie das allgemeine Überleben sind. Weiters untersuchten wir anhand von Brustkrebs-Zelllinien die Bedeutung einer erhöhten CHAC1-Expression. Dabei stellten wir große Unterschiede hinsichtlich Proliferation, Überleben, Chemosensitivität und Motilität der Zellen in Abhängigkeit des CHAC1-Levels zwischen den Zelllinien fest, vor allem zwischen Östrogenrezeptor-positiven und -negativen Zelllinien.
Der Transkriptionsfaktor nuclear factor, erythroid 2 like 2 (NFE2L2), ein wichtiger Regulator bei der intrazellulären antioxidativen Antwort, ist als CHAC1-Aktivator beschrieben; seine Rolle in Krebs wird hingegen kontrovers diskutiert. In dieser Studie untersuchten wir den prognostischen Nutzen der NFE2L2-Expression. Dabei wiesen wir eine Assoziation von nied-rigen NFE2L2 mRNA-Levels in Brusttumorgewebe mit nachteiligen klinisch-pathologischen Eigenschaften sowie mit einem schlechteren Überleben nach. Diese Ergebnisse wurden an-hand unabhängiger Patientenkohorten bestätigt. Weiters identifizierten wir NFE2L2-Levels als einen unabhängigen prognostischen Faktor für rezidivfreies, krankheitsspezifisches und allgemeines Überleben von Brustkrebspatientinnen, insbesondere der Untergruppe mit Östro-genrezeptor-positiven Tumoren.
Dies ist die erste Studie, in der CHAC1 und NFE2L2 als mögliche prognostische Biomarker validiert wurden, die letztlich unterstützend bei Therapieentscheidungen sein könnten.