In den letzten Jahren wurden auf dem Gebiet der oralen Gabe von hydrophoben und lipidisierten Arzneimitteln beachtliche Fortschritte erzielt. Obwohl die Anwendung von hydrophoben Ionenpaaren in Kombination mit selbstemulgierenden Wirkstoffabgabesystemen (SEDDS) eine bewährte Technik ist, wird sie nach wie vor intensiv erforscht und verbessert. Ziel dieser Dissertation war es daher, die Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der oralen Verabreichung von hydrophilen Biopharmazeutika zu untersuchen. Dazu wurden drei Modellproteine und ein kleines Molekül in Verbindung mit verschiedenen Gegenionen untersucht, um ein umfassendes Verständnis für die Entstehung und Stabilität dieser Komplexe zu erlangen. Dabei wurden entscheidende Faktoren der Tenside identifiziert, die für die Bildung von hydrophoben Ionenpaaren von Bedeutung sind. Dies ermöglichte die Erzeugung eines stark lipophilen Charakters und eine ausreichende Stabilisierung der entstandenen Komplexe zur Einlagerung in lipidbasierte Nanoträger. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse wurde Insulin glargin erfolgreich als Alternative zu unmodifiziertem Insulin eingesetzt, um das Potenzial dieser Methoden zur Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit zu demonstrieren. Die Bildung von stark lipophilen Komplexen ermöglichte deren Integration in SEDDS unter Verzicht auf hydrophile organische Lösungsmittel. Toxizitätsstudien bestätigten die Eignung dieser Systeme für in-vivo-Studien und die orale Verabreichung der formulierten Arzneimittelabgabesysteme führte zu einer deutlich verbesserten Aufnahme des Wirkstoffes. Da Verdauungsprozesse bei der oralen Gabe von Peptidarzneimitteln von großer Bedeutung sind, wurde außerdem der Unterschied zwischen nicht abbaubaren und verdaulichen Nanoemulsionen untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die nicht abbaubare Formulierung eine verbesserte orale Bioverfügbarkeit aufwies. Um die praktische Anwendbarkeit der entwickelten Strategien auch für andere Peptide zu zeigen, wurde die Kombination von optimierten Ionenpaaren und SEDDS erfolgreich mittels in-vivo-Studien unter Verwendung von Salmcalcitonin getestet.
Titelaufnahme
- TitelHydrophobic ion pairing in lipid-based nanocarriers: Advancing oral drug delivery strategies
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- Datum der AbgabeNovember 2023
- SpracheEnglisch
- DokumenttypDissertation
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Within recent years, notable progress has been made in the field of oral drug delivery to address the challenges associated with hydrophobic or lipidized drugs such as proteins. Despite being a well-established technique, the utilization of hydrophobic ion pairing in combination with self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) continues to be actively researched and refined. It was therefore the aim of this thesis to address the challenges associated with the oral delivery of hydrophilic biopharmaceuticals. To achieve this, three model proteins and one small molecule were evaluated, exploring the impact of various counterions to provide a comprehensive understanding of the dynamics involved in the formation and stability of different ion-pairs. In the process, key factors of surfactants for hydrophobic ion pairing were identified, achieving a highly lipophilic character and stability of the formed complexes for subsequent incorporation into lipid-based nanocarriers. Based upon these findings, insulin glargine (IG) was successfully used as an alternative to unmodified insulin to demonstrate the potential of these methods in improving its oral delivery. The formation of highly lipophilic complexes enabled their integration into SEDDS omitting hydrophilic organic co-solvents. Safety assessments confirmed the suitability of these systems for further in vivo studies and oral administration of the formulated drug delivery systems resulted in significantly improved uptake of IG. Considering the significance of digestive processes in the context of administering peptide drugs orally, the difference between non-degradable and digestible nanoemulsions was also investigated within this thesis, revealing an improved oral bioavailability of the non-degradable formulation. Finally, to demonstrate the practical utility of the developed strategies for other peptides, proof of concept for the combination of optimized ion pairs and SEDDS was successfully demonstrated by in vivo studies using salmon calcitonin.
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