Mit einer Auftrittsrate von 10% aller malignen Tumore stellt das das Kolonkarzinom weltweit die dritthäufigste Art an Krebserkrankungen dar. Nach der ersten operativen Entfernung des Karzinoms entwickeln in etwa die Hälfte aller Patienten Metastasen. Die Überlebensrate dieser Patienten fünf Jahre nach dem Eingriff liegt nicht höher als 8%. Um die Zahl dieser Todesfälle zu reduzieren, ist eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse erforderlich. Verantwortlich für das Fortschreiten der Erkrankungen ist häufig die Existenz von resistenten Subpopulationen an Tumorzellen im Tumorgewebe, welche durch ihr Überleben nach einer Chemotherapie einen Therapieerfolg verhindern. Diese Subklone können durch klassische klinische Diagnosemöglichkeiten vor der Behandlung nicht nachgewiesen werden. Erst durch Next-Generation-Sequencing Methoden war es möglich diese genetische Heterogenität innerhalb eines Tumors aufzuzeigen. Zudem veröffentlichte Grundberg et al. eine neue Strategie zur Untersuchung dieser auftretenden Tumor-Heterogenität durch die Verwendung einer neuartigen In situ-mutations-detektions-Technologie auf der Grundlage von Padlock-Sonden. Diese Sonden erlauben die Detektion einzelner mRNA-Transkripte direkt auf Gewebeschnitten und ermöglichen so die Visualisierung diese Transkripte an ihrer ursprünglichen Position innerhalb des Gewebes.In dieser Arbeit spezialisierten wir uns auf Tumorgewebe, wo Next-Generation-Sequencing Daten gezeigt haben, dass eine hohe genetische Heterogenität des Tumors besteht, obwohl es sich morphologisch um einen homogenen Tumor handelte. Die aktuelle Studie bestätigte, dass die morphologische Homogenität im Tumorgewebe die genetische Tumor-Heterogenität nicht ausschließt. Offensichtlich scheint die genetische Heterogenität ein Ereignis zu sein, das sehr häufig bei morphologisch homogenem Darmkrebs auftritt. Die In situ-Mutationsanalyse hat dabei das Potential unser Verständnis über diese intra-tumorale Heterogenität zu verbessern.

Globally, colorectal cancer is the third most common type of cancer, representing about 10% of all malignant tumors. After primary tumor resection about half of the patients develop metastases and after five years the survival rate of these patients is about 8% %. To reduce these cases of death an improvement of the clinical outcome is needed. Because of next generation sequencing technology, the knowledge about the ge-netic heterogeneity in a single cancer tumor is increasing very fast. The results show that a bulk tumor mass consist of cell sub-clones. The emerge of clinical drug resistance is attribut-ed to resistant sub-populations of tumor cells which are not detected within the tumor mass prior to treatment. Recently Grundberg et al. published a new strategy to investigate tumor heterogeneity by using a novel in situ mutation detection technology based on padlock probes. These pad-lock probes allow detection of individual mRNA transcripts directly on tissue sections and thereby enables the visualization of transcripts at their original position within tissue archi-tecture. Previous data generated by next generation sequencing revealed, that an unex-pected high variation of mutations between different tumor regions exist in a morphological homogenous tumor. To investigate this result, in situ mutation detection technology is the technology of choice. Therefore, we hypothesize that sub-populations of tumor cells with potential therapy resistant clones are already present in homogenous colon cancer tissues and that these sub-populations can be exactly localized directly on tissue slides. The current study verified that morphological homogeneity in tumor tissue does not exclude genetic tumor heterogeneity. Obviously, genetic heterogeneity seems to be an event occurring very frequently in morphologically homogeneous colorectal cancer. Finally, we can conclude that in situ mutation analysis represents a suitable technology to bridge morphology with genomics.